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k彩平台:设计蛋白质药物从未如此简单?“上帝之手”距离我们还有多远
作者:k彩    发布于:2022-08-26 12:17:31    文字:【】【】【
摘要:舒适的输液室中,一名患者躺坐在皮制沙发上,看着输液袋里的液体一滴一滴沿着透明的塑料管进入自己的身体。他使用的是一种最新的抗癌药物,已经将肿瘤的体积缩小了90%。医生说这是一种在自然界里不存在的蛋白质分子,根据他的疾病量身定制,所以才会对肿瘤如此有效。 在大卫·贝克(David Baker)脑子里瞬时闪过的千百个念头中,或许就有这样一个场景。这名华盛顿大学的知名科学家顶着一头
舒适的输液室中,一名患者躺坐在皮制沙发上,看着输液袋里的液体一滴一滴沿着透明的塑料管进入自己的身体。他使用的是一种最新的抗癌药物,已经将肿瘤的体积缩小了90%。医生说这是一种在自然界里不存在的蛋白质分子,根据他的疾病量身定制,所以才会对肿瘤如此有效。 在大卫·贝克(David Baker)脑子里瞬时闪过的千百个念头中,或许就有这样一个场景。这名华盛顿大学的知名科学家顶着一头蓬松的乱发,看起来倒更像是一位艺术家。但他的团队正要攻克一个巨大的科学难题——依赖人类的智慧,设计出大自然中不曾存在,具有特殊功能的蛋白质。它k彩平台注册们具有诊断、治疗、乃至治愈疾病的潜力。 在生物体内,蛋白质让很多科学家们着迷。这种分子的尺寸只有纳米大小,复杂程度却可以超过任何一台人造的机器,大自然的精妙由此也可见一斑。 这些复杂的蛋白质却由简单的氨基酸拼接而成,而每个氨基酸平均只有区区19个原子。由于这些氨基酸上细微的化学特性或是结构差别,一个蛋白质可以自发折叠成特殊的形状,在细胞内发挥特定的功能——有的可以结合DNA,控制基因的开关;有的可以识别病原体,启动免疫反应。 蛋白质折叠的过程听起来简单,科学家们却始终未能真正洞悉属于自然的奥秘。如果考虑到每个氨基酸至少有三种不同的构象,那么一个仅含有100个氨基酸的蛋白质,可能的结构就高达3的100次方种。连计算机都难以处理这个数字,更不用说是人力了。 几十年前,即便是最简单的蛋白质,科学家们也难以预测其结构。当还在读大学的大卫想要对这个难题发起挑战时,他的导师劝他不要头脑发热,因为“没人知道这是怎么回事”。 听从了导师的建议,大卫将这一念头短暂封存,并在未来的诺奖得主Randy Schekman教授课题组获得了博士学位,主攻细胞生物学。但随后,他又想起了几年前的梦想。在获得教职后,大卫决定借助计算机的力量解决蛋白折叠问题——1996年,他与研究生们开始编写一个叫做Rosetta的程序。根据一段氨基酸序列,它或许能从天文数字般的可能性中,解出蛋白质的结构。 在自然界中,为了保持稳定,蛋白质总是折叠成具有“最低自由能”的形状。这就好像水会从高处往低处流,然后停留在那里一样。Rosetta程序并没有从这些天文数字中一一寻找自由能最低的形状,而是先分析蛋白质的生物物理特性,模拟出一个大致的形状,然后进行微调,只留下自由能更低的结果。这样一来,研究人员们可以更快预测出蛋白质的结构。 自1994年起,和大卫一样想要解开蛋白折叠之谜的生物学家们会定期聚在一起,检验各自的成果:就像考试一般,他们会拿到一个蛋白质的序列,然后预测出它的结构。随后,这些预测结构会和尚未公开,但通过实k彩平台注册验方法已得到解析k彩平台注册的真实结构进行比对,看哪一个结构更为接近。 在这个被誉为蛋白质结构领域“奥林匹克”的活动中,Rosetta程序总是最有力的竞争者,具有统治般的优势。然而在2018年,这一优势被终结了。 “我们要开始用机器学习了”。2018年末,大卫参加完一场会议后,突然对实验室的成员们来了这样一句话。 尽管Rosetta程序在过去展现出了预测蛋白结构的非凡能力,内行们却深知它的局限。通过生物物理特性进行蛋白结构预测的工具,使用的是一些基本的物理学规则,如两个原子相隔多少距离最合适,或是如何平衡静电和氢键的作用。但这毕竟只是模拟,不是真实的物理学,后者涉及到更复杂的量子领域,即便对于电脑也过于复杂。 但机器学习的方法可以让科学家们触及到更深的层次。一种叫做神经网络的算法可以模拟大脑的学习过程,使人工智能快速成为某一个领域的专家。比如在训练下,先进的算法可以从组织切片中找到癌症的蛛丝马迹,或是像机器学习的知名公司DeepMind一样,让它学会下围棋,或者预测蛋白结构。 在2018年的会议上,大卫团队的Rosetta依旧是表现最出色的程序,但来自DeepMind的一款叫做AlphaFold的机器学习算法横空出世,表现排名第二。大卫敏锐地嗅到了风向的变化,让他的团队研究机器学习,紧跟潮流。他的预感并没有错。两年后的会议上,第二代AlphaFold就击败了Rosetta,一举成名。
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